dasatinib
 | |
 | |
| Clinical data | |
|---|---|
| Trade names | Sprycel, Dasanix |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a607063 |
| License data | |
| Pregnancy category |
|
| Routes of administration | By mouth (tablets) |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status | |
| Pharmacokinetic data | |
| Protein binding | 96% |
| Metabolism | Liver |
| Elimination half-life | 1.3 to 5 hours |
| Excretion | Fecal (85%), kidney (4%) |
| Identifiers | |
| |
| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C22H26ClN7O2S |
| Molar mass | 488.007 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
  (what is this?) (verify) | |
Kiejtés
- IPA: [ ˈdɒʃɒtinib]
Főnév
dasatinib
- (gyógyszertan) A dasatinib egy orálisan adható tirozin-kináz gátló (TKI), amelyet elsősorban krónikus mieloid leukémia (CML) és Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+) akut limfoid leukémia (ALL) kezelésére alkalmaznak. A gyógyszer hatékonyan gátolja a BCR-ABL fúziós onkogén által kódolt abnormális kinázt, amely kulcsfontosságú szerepet játszik ezeknek a leukémiáknak a kialakulásában.
A dasatinibet 2006-ban engedélyezték az Egyesült Államokban, és azóta a második generációs TKI-k egyik legismertebb képviselője lett.
2. Kémiai és fizikai jellemzők
- IUPAC-név: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
- Kémiai képlet: C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
- Molekulatömeg: 488,01 g/mol
- Gyógyszerforma: filmtabletta (20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg)
- Kereskedelmi név: Sprycel
3. Hatásmechanizmus
A dasatinib fő hatásmechanizmusa a BCR-ABL tirozin-kináz gátlása, amely egy Philadelphia-kromoszóma által létrejött fúziós fehérje. Ez a kináz állandóan aktív, és sejtszintű túlélést, proliferációt és differenciációs blokádot eredményez a CML-ben és Ph+ ALL-ben.
További célpontok:
- SRC-család kinázai (SRC, LCK, YES, FYN)
- c-KIT
- EPHA2
- PDGFRβ
A több célpontú gátlásnak köszönhetően a dasatinib szélesebb hatásspektrummal rendelkezik, mint a korábbi (első generációs) TKI, az imatinib.
4. Farmakokinetika
- Orális biohasznosulás: kb. 14–34%, étkezés befolyásolja
- Maximális plazmaszint: 0,5–6 óra után (Tmax)
- Plazmafelezési idő: kb. 3–5 óra (hatása viszont tartósabb)
- Metabolizmus: főként CYP3A4 által a májban
- Elimináció: főként széklettel (>80%), kisebb részben vizelettel
5. Terápiás javallatok
5.1. Krónikus mieloid leukémia (CML)
- Krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisban
- Első vonalbeli kezelésként is alkalmazható
- Imatinib-rezisztens vagy intoleráns esetekben is hatékony
5.2. Ph+ akut limfoid leukémia (ALL)
- Felnőttek és gyermekek esetén, kemoterápiával kombinálva
- Imatinib-rezisztens esetekben is adható
5.3. Gyermekgyógyászati alkalmazás
- Ph+ ALL és CML esetén 1 éves kortól jóváhagyott
6. Adagolás és alkalmazás
6.1. CML (krónikus fázis)
- Felnőtt adag: 100 mg naponta egyszer, étkezéstől függetlenül
6.2. CML (akcelerált/blasztos fázis) és Ph+ ALL
- Felnőtt adag: 140 mg naponta egyszer
6.3. Gyermekek
- Testfelszín (BSA) alapján számított dózis
- Például: 60 mg/m² naponta
6.4. Adagolás módosítása
- Májkárosodás: óvatosság javasolt
- Neutropénia, thrombocytopenia esetén dózismódosítás szükséges lehet
- Gyógyszerinterakciók figyelembevétele (pl. CYP3A4 gátlók/induktorok)
7. Mellékhatások
7.1. Gyakoribb mellékhatások
- Csontvelő-szuppresszió: neutropénia, thrombocytopenia, anaemia
- Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom
- Kiütések, bőrviszketés
- Fáradtság, izomfájdalom
- Láz
- Fejfájás
7.2. Súlyosabb mellékhatások
- Pleuralis folyadékgyülem (mellhártya): gyakori, különösen időseknél
- Pulmonalis artériás hipertónia (PAH) – ritka, de súlyos
- QT-intervallum megnyúlás
- Myeloszuppresszió → fertőzések, vérzésveszély
- Májkárosodás
- Hypertension, szívelégtelenség ritka esetekben
8. Ellenjavallatok
- Ismert túlérzékenység a dasatinibre vagy segédanyagra
- Súlyos májkárosodás esetén körültekintő alkalmazás szükséges
- Terhesség és szoptatás alatt tilos
- Kockázatos együttes alkalmazás QT-megnyúlást okozó szerekkel
9. Kölcsönhatások
9.1. CYP3A4 gátlók
- (pl. ketokonazol, klaritromicin, grapefruitlé): növelik a dasatinib szintjét → toxicitás nő
9.2. CYP3A4 induktorok
- (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin): csökkentik a hatékonyságot
9.3. Savcsökkentők
- PPI-k, H2-blokkolók csökkenthetik a dasatinib felszívódását → kerülendők
10. Terhesség, szoptatás, termékenység
- Teratogén állatkísérletek alapján
- Terhesség alatt tilos, fogamzóképes nőknek megbízható fogamzásgátlás javasolt
- Szoptatás ellenjavallt
- Férfiak termékenysége is csökkenhet, spermabank javasolt a kezelés előtt
11. Rezisztencia és genetika
- A BCR-ABL mutációk (pl. T315I) dasatinib-rezisztenciát okozhatnak
- Ezekben az esetekben harmadik generációs TKI-k (pl. ponatinib) jöhetnek szóba
- Mutációanalízis segíthet a célzott terápiaválasztásban
12. Klinikai hatékonyság
12.1. DASISION-tanulmány
- A dasatinib gyorsabb és mélyebb molekuláris választ eredményezett imatinibhez képest
- Első vonalbeli kezelésként is hatékonyabb lehet
12.2. Gyermekgyógyászatban
- Bizonyítottan hatásos Ph+ ALL és CML esetén
- Jobban tolerálható, mint imatinib sok esetben
13. Monitorozás
- Vérkép: minden héten az első hónapban, majd havonta
- Máj- és vesefunkciók: rendszeres ellenőrzés
- EKG: QT-megnyúlás veszélye miatt
- BCR-ABL PCR: molekuláris válasz követése
14. Kereskedelmi elérhetőség
- Gyártó: Bristol Myers Squibb (BMS)
- Márkanév: Sprycel
- Széles körben forgalmazott, generikumok is megjelentek
- Elérhető EU-ban, USA-ban, Magyarországon is támogatott (indikációfüggően)
15. Összefoglalás
A dasatinib egy második generációs tirozin-kináz inhibitor, amelyet főként Philadelphia-kromoszóma pozitív leukémiák (CML, Ph+ ALL) kezelésére alkalmaznak. Hatékonyabb és gyorsabb hatású, mint az első generációs TKI-k, bár mellékhatásprofilja figyelmet igényel, különösen pleurális folyadékgyülem és hematológiai toxicitás miatt. A kezelés alatt elengedhetetlen a rendszeres laboratóriumi és molekuláris monitorozás, valamint az interakciók gondos figyelemmel követése. A dasatinib hozzájárult a leukémiás betegek túlélésének jelentős javulásához, és ma is az egyik legfontosabb célzott terápia ezen betegségekben.