ivacaftor
 | |
| Clinical data | |
|---|---|
| Pronunciation | /ˌaɪvəˈkæftər/ EYE-və-KAF-tər |
| Trade names | Kalydeco |
| Other names | VX-770 |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a612012 |
| License data | |
| Pregnancy category |
|
| Routes of administration | By mouth |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status | |
| Pharmacokinetic data | |
| Protein binding | 99% |
| Metabolism | CYP3A |
| Elimination half-life | 12 hrs (single dose) |
| Excretion | 88% faeces |
| Identifiers | |
| |
| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C24H28N2O3 |
| Molar mass | 392.499 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
  (what is this?) (verify) | |
Kiejtés
- IPA: [ ˈivɒt͡sɒftor]
Főnév
ivacaftor
- (gyógyszertan) Az ivacaftor egy úttörő jelentőségű gyógyszer, amely a cisztás fibrózis (CF) kezelésében hozott jelentős áttörést. A CFTR-fehérje működését célzó első olyan gyógyszerként vált ismertté, amely nemcsak a tüneteket enyhíti, hanem a betegség molekuláris okát is kezeli. Az ivacaftor a CFTR-potencier gyógyszerek csoportjába tartozik: ez a hatásmechanizmus új korszakot nyitott a cisztás fibrózis kezelésében.
2. A cisztás fibrózis háttere
A cisztás fibrózis egy autoszomális recesszív öröklődésű, multiszisztémás genetikai betegség, amelyet a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gén mutációi okoznak. A hibás CFTR-fehérje károsítja az iontranszportot, így a váladékok (különösen a légutakban és az emésztőrendszerben) sűrűvé, tapadóssá válnak, ami krónikus fertőzésekhez, gyulladáshoz és szervkárosodáshoz vezet.
A CFTR gén több mint 2000 különböző mutációja ismert. E mutációk közül bizonyos típusokra – főként gating (csatornaműködési) mutációkra – az ivacaftor különösen hatásos.
3. Általános adatok az ivacaftorról
- Kémiai név: Ivacaftor
- Vegyületkód: VX-770
- Kémiai képlet: C₂₄H₂₈N₂O₃
- Molekulatömeg: 392.5 g/mol
- Gyógyszerforma: filmtabletta, granulátum (gyermekeknek)
- Gyártó: Vertex Pharmaceuticals
- Forgalomba hozatal éve: 2012 (FDA), 2013 (EMA)
- Kereskedelmi név: Kalydeco
4. Hatásmechanizmus
Az ivacaftor egy CFTR-potencier, vagyis olyan hatóanyag, amely:
- Növeli a meglévő CFTR-fehérje aktivitását.
- Serkenti a kloridion-csatorna nyitott állapotának gyakoriságát és időtartamát, így növeli az iontranszportot.
- Csak bizonyos mutációk (pl. G551D, S1251N, G178R) esetén hatásos, amelyeknél a fehérje eljut a sejtfelszínre, de nem működik megfelelően.
Fontos, hogy nem korrigálja a hibás fehérje szintézisét vagy hajtogatódását – ezt más gyógyszerek (pl. elexacaftor, tezacaftor) végzik.
5. Klinikai indikációk
Az ivacaftor az alábbi esetekben javallott:
- 6 hónapos vagy idősebb CF-ben szenvedő betegek esetén.
- Olyan gating mutációval rendelkező betegek számára, mint pl.:
- G551D (a legelső indikáció)
- S1251N, G178R, G970R, S549N, S549R, G1244E, G1349D, A455E stb.
- 1–8 éves gyermekeknél is alkalmazható granulátum formájában.
Az indikációs kör az évek során kibővült a mutációk számának növekedésével, mivel a CFTR génre végzett genetikai szűrés egyre elterjedtebbé vált.
6. Adagolás
Az ivacaftor adagolása testsúlyhoz és életkorhoz kötött:
| Életkor / testsúly | Ajánlott adag |
|---|---|
| 6 hónap – 6 év (<14 kg) | 25 mg ivacaftor, naponta kétszer |
| 6 hónap – 6 év (≥14 kg) | 50 mg, naponta kétszer |
| ≥6 év | 150 mg, naponta kétszer |
- Zsíros étellel együtt kell bevenni, mivel jelentősen növeli a felszívódást.
- Más CFTR-modulátorokkal (pl. elexacaftor) együtt kombinációs kezelésben is alkalmazzák.
7. Farmakokinetikai jellemzők
- Felszívódás: Per os beadást követően jól felszívódik, de zsíros étel fokozza a biológiai hasznosulást.
- Megoszlás: Magas plazmafehérje-kötődés (~99%).
- Metabolizmus: Főként CYP3A4 és CYP3A5 enzimek révén.
- Elimináció: Főleg epén keresztül, a széklettel.
8. Hatékonyság
Több fázis III klinikai vizsgálat eredménye igazolja hatékonyságát:
- FEV₁ (erőltetett kilégzési térfogat): 10–15%-os abszolút növekedés.
- Tüdőexacerbációk csökkenése: akár 55–70%-kal.
- Súlygyarapodás, emésztési funkció javulás.
- Életminőség javulás a CFQ-R kérdőív alapján.
A hatás már néhány napon belül mérhető, és tartós marad a hosszú távú alkalmazás során.
9. Mellékhatások
Gyakori mellékhatások:
- Fejfájás
- Felső légúti fertőzések
- Orrfolyás, sinusitis
- Hasi fájdalom, hasmenés
- Ízületi fájdalom
Ritkább, súlyos mellékhatások:
- Májenzim-emelkedés (ALT, AST) – rendszeres monitorozás szükséges
- Katarakta (szürkehályog) – főleg gyermekeknél, szűrés javasolt
- Hypoglikémia (főleg kombinált terápiában)
10. Ellenjavallatok és figyelmeztetések
Ellenjavallatok:
- Ivacaftor iránti túlérzékenység
- Súlyos májkárosodás (csak szoros monitorozással)
Figyelmeztetések:
- Májfunkció ellenőrzés: minden beteg esetén javasolt, különösen az első 3 hónapban.
- Szemészeti szűrés gyermekeknek.
- Interakciók figyelése CYP3A rendszeren keresztül metabolizálódó szerekkel.
11. Gyógyszerkölcsönhatások
Az ivacaftor számos gyógyszerrel léphet kölcsönhatásba:
- CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol): emelkedett ivacaftorszint
- CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin): csökkent ivacaftorszint
- Szorosan figyelni kell más májenzimet befolyásoló gyógyszereket
12. Terhesség és szoptatás
- Állatkísérletek alapján nincs jelentős magzatkárosító hatása.
- Humán adatok korlátozottak – óvatosság javasolt terhességben.
- Nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe – szoptatás alatti alkalmazása egyedi orvosi döntést igényel.
13. Gyermekgyógyászat és időskor
- Már 6 hónapos kortól alkalmazható (granulátum formában).
- Hatékony és biztonságos gyermekeknél, bár a szoros követés fontos.
- Időskorúaknál kevés adat áll rendelkezésre, de CF ritkán éri el ezt a korosztályt kezelés nélkül.
14. Társadalmi és gazdasági jelentőség
- Az ivacaftor volt az első olyan gyógyszer, amely nemcsak a CF tüneteit enyhítette, hanem a molekuláris okot célozta meg.
- Jelentős életminőség-javulást és túlélésnövekedést eredményezett.
- Magas ára (~300 000 USD/év) miatt sok országban csak biztosítási támogatással érhető el.
15. Kombinációs terápiák
Az ivacaftor nemcsak önállóan, hanem más CFTR-modulátorokkal is alkalmazható:
| Kombináció | Kereskedelmi név | Célozott mutációk |
|---|---|---|
| Ivacaftor monoterápia | Kalydeco | G551D, egyéb gating mutációk |
| Tezacaftor + Ivacaftor | Symdeko / Symkevi | F508del heterozigóta |
| Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor | Trikafta / Kaftrio | F508del homozigóta vagy heterozigóta |
E kombinációk révén ma már a CF-es betegek kb. 90%-a kezelhető célzott terápiával.
16. Kutatás és jövő
- Az ivacaftor volt az út megnyitója a CFTR-alapú kezelések felé.
- További kutatások folynak:
- Új mutációkra kiterjesztés
- Génterápia és mRNS-terápia
- Olcsóbb, generikus alternatívák fejlesztése
17. Összefoglalás
Az ivacaftor mérföldkő a cisztás fibrózis kezelésében: az első olyan célzott terápia, amely a CFTR-fehérje működését helyreállítja. A gating típusú mutációk esetén jelentős és tartós javulást hoz a tüdőfunkcióban, tápláltsági állapotban és életminőségben. Bár önmagában nem minden CF-es mutációra hatásos, kombinációkban más modulátorokkal (pl. elexacaftor, tezacaftor) a legtöbb beteg számára elérhetővé válik az egyénre szabott, hatékony kezelés. A magas ár és a hosszú távú alkalmazás kérdései további kihívásokat jelentenek, de az ivacaftor korszakváltást jelent a cisztás fibrózis terápiájában.